Капсулы Дифлюкан: инструкция по применению, флуконазол 50 мг и 150 мг

   

Капсулы Дифлюкан – активное вещество флуконазол 50 мг. Противогрибковое средство. Препарат эффективен при Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalls, Cryptococcus neoformans. Candida dublmiensis, Candida auilliprmnnHii Candida kefyr, Candida lusltaniae.

Регистрационный номер: П N013546/02

Торговое название препарата: Дифлюкан

Международное непатентованное название: флуконазол

Лекарственная форма: капсулы

упаковка капсул дифлюкан

Фотография упаковки капсул дифлюкан 50 мг и 150 мг, по 7 и 4 капсулы в упаковке

Капсулы Дифлюкан состав

 

Капсулы 50 мг:

Каждая капсула содержит:

активное вещество: флуконазол 50 мг;

вспомогательные вещества: лактоза 49,708 мг, кукурузный крахмал 16,5 мг, кремния диоксид коллоидный 0,117 мг, магния стеарат 1,058 мг, натрия лаурилсульфат 0,117 мг;

капсульная оболочка: титана диоксид (Е171) 4,47 %, краситель синий патентованный (Е131) 0,03 %, желатин до 100 %.

Капсулы 100 мг:

Каждая капсула содержит:

активное вещество: флуконазол 100 мг;

вспомогательные вещества: лактоза 99,415 мг, кукурузный крахмал 33,0 мг, кремния диоксид коллоидный 0,235 мг, магния стеарат 2,115 мг, натрия лаурилсульфат 0,235 мг; капсульная оболочка: титана диоксид (Е171) 3 %, желатин до 100 %.

Капсулы 150 мг:

Каждая капсула содержит:

активное вещество: флуконазол 150 мг;

вспомогательные вещества: лактоза 149,123 мг, кукурузный крахмал 49,5 мг, кремния диоксид коллоидный 0,352 мг, магния стеарат 3,173 мг, натрия лаурилсульфат 0,352 мг; капсульная оболочка: титана диоксид (Е171) 1,47 %, краситель синий патентованный (Е131) 0,03 %, желатин до 100 %.

Чернила для нанесения маркировки на капсулы 50 мг, 100 мг и 150 мг: шеллаковая глазурь 63 %, оксид железа черный (Е172) 25 %, N-бутиловый спирт 8,995 %, промышленный метилированный спирт 74 ОР 2 %, соевый лецитин 1 %, противопенный компонент DC 1510 0,005 %.

состав капсул дифлюкан

Фотография упаковки капсул дифлюкан по 50 мг, на которой указан состав

состав капсул дифлюкан

Фотография упаковки капсул дифлюкан по 150 мг, на которой указан состав

Описание

Капсулы 50 мг: твердые желатиновые капсулы № 4 с бирюзовой крышкой и белым корпусом, с маркировкой в виде логотипа «Pfizer» и «FLU-50» черного цвета.
Капсулы 100 мг: твердые желатиновые капсулы № 2 с белыми крышкой и корпусом, с маркировкой в виде логотипа «Pfizer» и «FLU-100» черного цвета.
Капсулы 150 мг: твердые желатиновые капсулы № 1 с бирюзовыми крышкой и корпусом, с маркировкой в вцде логотипа «Pfizer» и «FLU-150» черного цвета.
Содержимое капсул: порошок от белого до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противогрибковое средство.

Код ATX: J02AC01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.
Флуконазол продемонстрировал активность in vitro и в клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalls, Cryptococcus neoformans.
Была показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dublmiensis, Candida auilliprmnnHii Candida kefyr, Candida lusltaniae.
Участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости) и суперсемейство АТФ- евязывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности к многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл) рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола. Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Фармакокинетика

Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрации в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90 % от таковых при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Cm через 0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 ч. 90 % равновесной концентрации достигаются к 3- 5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки). Максимальная концентрация флуконазола в слюне при приеме капсулы достигается через 4 часа.

Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90 % равновесной концентрации ко 2-му дню. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови — низкое (11-12 %). Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80 % от его концентраций в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы — 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 3,5 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях.

Препарат выводится, в основном, почками; примерно 801 введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.
Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и один раз в сутки или один раз в неделю — при других показаниях.

Фармакокинетика у детей

У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:

Возраст Доза Период полувыве­дения

(час)

Площадь под кривой «концентрация- время» (AUC) (мкг-ч/мл)
9 мес — 13 лет Однократно — внутрь 2 мг/кг 25,0 94,7
9 мес — 13 лет Однократно — внутрь 8 мг/кг 19,5 362,5
Средний возраст 7 лет Многократно — внутрь 3 мг/кг 15,5 41,6

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Стах достигалась через 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC — 76,4 ± 20,3 мкг ч/мл, а средний период полувыведения — 46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и С.

Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизменном виде (0 — 24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми.

Дифлюкан показания к применению

 

  • криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), в том числе у больных с нормальным иммунным ответом и больных СПИДом, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита; поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом;
  • генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в том числе, у больных со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии и получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза;
  • кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), в том числе у больных с нормальной и 3. подавленной иммунной функцией; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом;
  • генитальный кандидоз; острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз; профилактика с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;
  • профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными опухолями, предрасположенных к таким инфекциям в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии;
  • микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикоз и кожные кандидозные инфекции;
  •  глубокие эндемические микозы у больных с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.

Дифлюкан противопоказания

 

  • повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;
  • одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
  • одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
  • непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и нарушение всасывания глюкозы/галактозы;
  • детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

С осторожностью

  • нарушение показателей функции печени;
  • нарушение функции почек;
  • появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/ системными грибковыми инфекциями;
  • одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут;
  • потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось.
Описано несколько случаев множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут). Были отмечены следующие нарушения развития; брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода.черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца. В настоящее время нет доказательств связи перечисленных врожденных аномалий с применением низких доз флуконазола (150 мг однократно для лечения вульвовагинального кандидоза) в первом триместре беременности. Во время беременности применение флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода.
Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции.
Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его применение у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Капсулы Дифлюкан: аналоги более дешевые

Аналоги препаратовОбратите внимание!!! Прямые аналоги лекарств следует выбирать по действующему веществу. У препарата Дифлюкан действующее вещество — Флуконазол, из нашей статьи вы сможете узнать про более дешевые аналоги Дифлюкана.

Капсулы Дифлюкан дозировка и способ применения

Внутрь. Капсулы проглатывают целиком.
Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.
При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот, изменения суточной дозы не требуется. Суточная доза препарата Дифлюкан® зависит от характера и тяжести фибковой инфекции. При вагинальном кандидозе в большинстве случаев эффективен однократный прием препарата. При инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая терапия рецидивов инфекции.

Применение у взрослых

  1. При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно применяют 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель, Для профилактики рецидива криптококкового менинигита у больных СПИДом, после завершения полного курса первичного лечения, терапию препаратом Дифлюкан® в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение очень длительного срока.
  2. При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза обычно составляет 400 мг в первый день, затем по 200 мг/сут. В зависимости от выраженности клинического эффекта доза может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.
  3. При орофарингеальном кандидозе препарат обычно применяют по 50-100 мг один раз в сутки в течение 7-14 дней. При необходимости, больным с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени. При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза. При других кандидозных инфекциях слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза, см. ниже), например, эзофагите, неинвазивных бронхо-легочных инфекциях, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и т.д., эффективная доза обычно составляет 50-100 мг/сут при длительности лечения 14-30 дней.
    Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИДом после завершения полного курса первичной терапии Дифлюкан® можно применять по 150 мг один раз в неделю.
  4. При вагинальном кандидозе Дифлюкан® применяют однократно внутрь в дозе 150 мг.
    Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг один раз в неделю. Длительность противорецидивной терапии определяется индивидуально, и, как правило, составляет 6 мес. Применение однократной дозы детям от 3 до 18 лет и пациентам старше 60 лет без предписания врача не рекомендуется.
    При баланите, вызванном Candida spp., Дифлюкан® применяют однократно в дозе 150 мг внутрь.
  5. Для профилактики кандидоза у больных со злокачественными опухолями рекомендуемая доза препарата Дифлюкан® составляет 50-400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для больных с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Дифлюкан® применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм3, лечение продолжают еще 7 дней.
  6. При инфекциях кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи, паховой области и при кандидозных инфекциях, рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в сутки. Длительность терапии обычно составляет 2-4 недели, однако при микозах стоп может потребоваться более рительная терапия (до 6 недель).
    При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг один раз в неделю в течение 2 недель; некоторым больным требуется третья доза 300 мг в неделю, в то время как на некоторых больных оказывается достаточно однократного приема 300-400 мг. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг один раз в сутки в течение 7-4 недель. При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.
  7. При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мгI сут. Терапия может длиться до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет 11-24 мес при кокцидиоидомикозе, 2-17 мес — при паракокцидиоидомикозе, 1-16 мес — при споротрихозе и 3-17 мес — при гистоплазмозе.

Применение у детей

Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Дифлюкан® применяют ежедневно один раз в сутки. При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза препарата Дифлюкан® составляет 3 мг/кг/сут. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации можно применять ударную дозу 6 мг/кг.
Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.
Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей больных СПИДом рекомендованная доза препарата Дифлюкан® составляет 6 мг/кг/сут.
Для профилактики грибковых инфекций у больных с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью — см. дозу для больных с почечной недостаточностью).
При невозможности правильного использования у детей лекарственной формы препарата Дифлюкан® в виде капсул следует рассмотреть возможность замены на другие лекарственные формы препарата (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь или раствор для внутривенного введения) в эквивалентных дозах.

Применение у пожилых людей

При отсутствии признаков почечной недостаточности Дифлюкан® применяют в обычной дозе. Больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

Применение у больных с почечной недостаточностью

При однократном приеме изменения дозы не требуется. У больных (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

Клиренс креатинина (мл/мин) Процент рекомендуемой дозы
>50

<50 (без диализа)

Регулярный диализ

100%

50%

100 % после каждого диализа

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата.

Дифлюкан побочное действие

 

Переносимость препарата обычно очень хорошая.
В клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях препарата Дифлюкан® отмечали следующие побочные реакции:
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость, тремор.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, диспепсия*, рвота*, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, повышение концентрации билирубина, сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, желтуха*, холестаз, гепатоцеллюлярное повреждение.

Со стороны кожных покровов: сыпь, алопеция*, эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь.

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы*: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы*: анафилаксия (включая ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд).

Со стороны сердечно-сосудистой системы*: увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes) (см. раздел «Особые указания»).

Со стороны обмена веществ*: повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия.

Прочие: слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, повышенная потливость, вертиго.

У некоторых больных, особенно страдающих серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении препаратом Дифлюкан®и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые указания»), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Передозировка

Имеются сообщения о передозировке флуконазола, и в одном случае у 42-летнего больного, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг препарата появились галлюцинации и параноидальное поведение. Больной был госпитализирован; его состояние нормализовалось в течение 48 часов,

В случае передозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазол выводится в основном через почки, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном приеме.
Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано:

Цизапоид: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. аритмия желудочковая тахисистолическая форма типа «пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другми препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может повышения в плазме крови концентрации, метаболизируемых изоферментами CYP2C9 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, ноотриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 4- нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/ нортриптилина.

Амсфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе, с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол, при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12 %), в связи с чем, возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно- кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина. При одновременном приеме однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50 %, С2 — на 25-50 % и период полувыведения на 25-50 % благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30 %. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой, применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось, При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклосфосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина. фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно данном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила
может привести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как, аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как, флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатинин киназы, В случае значительного увеличения концентрации креатинин киназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-ll рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Сmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 %, соответственно. Аналогично Сmax и AUC фармакологически активного изомера [8-(+)-ибупрофен] повышались на 15 % и 82 %, соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).
При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/суг и целекоксиба в дозе 200 мг Сти и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 %- соответственно.
Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.
При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40 % и 24 % соответственно, а при приеме “)мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24 % и 13 % соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации ) сыворотке крови.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона. Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, Сю — на 55 %, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50 % в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира. СИРОЛИМУС: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через обретение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном приеме, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии кроме того, необходим регулярной конртоль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18 %. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с ретением изофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Сmax и AUC на 84 % и 74 %, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/суг в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20 %). При применении ВИЧ-инфицированным пациентам зидовудина в дозе 200 мг каждые 8 часов в течение 7 дней в сочетании с флуконазолом в дозе 400 мг/сут или без него с интервалом в 21 день между двумя схемами, установлено значительное повышение AUC зидовудина (74 %) при одновременном применении с флуконазолом. Больных, ползающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9. CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и АУС вориконазола на 57 % и 79 %, соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/ или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, ангацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола: взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола не известны.
Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Особые указания

Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Больных, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить. Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.

Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной экссудативной эритемы.

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала ОТ на ЭКГ. При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с тяжелыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому у таких пациентов с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата рекомендуется проконсультироваться с врачом. При применении флуконазола 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратим к врачу.

Влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться техникой

При применении препарата необходимо учитывать возможность развития головокружения и судорог.

Форма выпуска

Капсулы 50 мг и 100 мг: по 7 капсул в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги; по 1 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонкой пачке.

блистер капсул дифлюкан 50 мг

Фото блистера капсул дифлюкан 50 мг 7 штук (вид спереди)

блистер капсул дифлюкан 50 мг

Фото блистера капсул дифлюкан 50 мг 7 штук (вид сзади)

Капсулы 150 мг: по 1 или 4 капсулы в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги; 1 блистер по 1 или 4 капсулы; 2 блистера по 1 капсуле; 3 блистера по 4 капсулы вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

блистер капсул дифлюкан 150 мг

Фото блистера капсул дифлюкан 150 мг 4 штуки (вид спереди)

блистер капсул дифлюкан 150 мг

Фото блистера капсул дифлюкан 150 мг 4 штуки (вид сзади)

Срок годности

5 лет.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

срок годности капсул дифлюкан 50 мг

Фото капсул дифлюкан 50 мг на котором указана серия, дата изготовления и до какого данные капсулы годны

срок годности капсул дифлюкан 150 мг

Фото капсул дифлюкан 150 мг на котором указана серия, дата изготовления и до какого данные капсулы годны

Условия хранения

При температуре не выше 30°С в недоступном для детей месте.

условия хранения капсул дифлюкан

Фото капсул дифлюкан на котором указаны условия хранения

Условия отпуска

По рецепту.

Капсулы 150 мг — без рецепта (для терапии вагинального кандидоза).

цена капсул дифлюкан 150 мг

Фото капсул дифлюкан 150 мг на котором указана цена

Производитель:
«Пфайзер ПГМ», Франция
Юридический адрес: Зон Эндюстриэль, 29 Рут де Эндюстри, 37530 Посэ-Сюр- Сиз, Франция.
Претензии потребителей направлять по адресу представительства корпорации «Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн» в Российской Федерации:
123317 Москва, Пресненская наб., д. 10, ВЦ «Башня на Набережной» (Блок С) Телефон: +7(495)287-5000 Факс: +7(495)287-5300/287-5067

Капсулы дифлюкан аннотация (инструкция по применению) в фотографиях

инструкция по применению капсул дифлюкан, часть 1

Фотография инструкции по применению капсул дифлюкан, часть 1

инструкция по применению капсул дифлюкан, часть 2

Фотография инструкции по применению капсул дифлюкан, часть 2

инструкция по применению капсул дифлюкан, часть 3

Фотография инструкции по применению капсул дифлюкан, часть 3

инструкция по применению капсул дифлюкан, часть 4

Фотография инструкции по применению капсул дифлюкан, часть 4

инструкция по применению капсул дифлюкан, часть 5

Фотография инструкции по применению капсул дифлюкан, часть 5

инструкция по применению капсул дифлюкан, часть 6

Фотография инструкции по применению капсул дифлюкан, часть 6

инструкция по применению капсул дифлюкан, часть 7

Фотография инструкции по применению капсул дифлюкан, часть 7

инструкция по применению капсул дифлюкан, часть 8

Фотография инструкции по применению капсул дифлюкан, часть 8

Капсулы Дифлюкан: отзывы о препарате

Тамара Петрова, Барнаул
За пару дней до отпуска за границей, о котором я мечтала несколько лет, появилась молочница. Жуть, а не болезнь. Творожистые выделения, которые не прекращаются, зуд и жжение в интимной области. Тут не то, что купаться не захочется, из номера не будет желания выходить. Побежала скорей в частную клинику. Там мне назначили капсулы Дифлюкан. Я была в восторге, отпуск не был испорчен, в течение суток молочница прошла без следа и намека на нее. Цена для меня не играла роль вообще, побочных эффектов не было.
Марина Карлова, Таганрог
У меня очень чувствительная микрофлора интимной зоны. Чуть что, сразу молочница. Антибиотики или даже новый интимный гель могут вызвать эту неприятную ситуацию. Но благодаря такому прекрасному препарату, как Дифлюкан, я быстро избавляюсь от симптомов кандидоза. Ни разу не подводил, зуд проходит буквально через час. Советую эти капсулы всем своим подружкам. Да и мужчинам они не помешают, лечение проводить лучше у обоих партнеров, чтобы не заражаться друг от друга.
Анна Рязова, Новосибирск
Молочница, молочница, молочница! Как много в этом слове плохих воспоминаний. Было время, что я годами не могла от нее избавиться. Вроде прошла, и через пару недель снова возвращалась. Принимала всегда капсулы Дифлюкан, я и не знала, что есть другие. От медицины я очень далека. Пока в аптеке не сказали, что Дифлюкана нет, возьмите другой. Стоило мне попробовать другой препарат, как молочница прошла надолго. Вот уже год, я живу без зуда и жжения.
Надежда Сулейманова, Москва
Что такое молочница, я знала в теории. Когда впервые симптомы зуда появились у меня, а затем и творожистые выделения, я не задумываясь, увидев рекламу капсул Дифлюкан, побежала за ними. Такое разрекламированное средство абсолютно не помогло мне. Я осталась разочарованной. Приняв одну капсулу результата не было. Пришлось покупать другой препарат, только в разы дешевле, с тем же активным веществом флуконазол, который мне помог моментально справиться с этой ужасной инфекцией.
Галина Карлова, Псков
Мой отзыв будет полезен именно женщинам. Молочница, по-другому вагинальный кандидоз, довольно частое явление среди женского пола. У меня тоже однажды случилась эта беда, симптомы не из приятных. Желание избавиться от них не дает больше ни о чем думать. Было невозможно работать. В аптеке фармацевт порекомендовал капсулы Дифлюкан. В целом они меня устроили, но большое количество побочных эффектов пугает. А еще, как я потом узнала, у него есть аналоги, которые во много раз дешевле.
Юлия Фадеева, Екатеринбург
Впервые молочница появилась во время беременности, как оказалось, для будущих мам это частое явление. Последние месяцы, когда и так дискомфортно, так еще и этот нескончаемый зуд. Гинеколог назначил капсулы Дифлюкан. Помогли они довольно быстро. Побочных эффектов не вызвали, но вообще в инструкции их очень много, так же как и противопоказаний.
Любовь Полежаева, Курск
Не заметить симптомы молочницы невозможно. Желание от них избавиться настолько сильное, что готова отдать последние деньги, лишь бы помогло. Я по глупости купила, что подороже, а потом уже узнала, что эффект одинаковый, что у дешевого российского аналога, что у импортного препарата. В любом случае, Дифлюкан оказался эффективным в решении проблемы.

Поделиться:
3 Комментария
  • Влада says:

    Нет, не нравится. У него побочных на деле много, не понимаю, как другие такого не ощутили? Если желудок нездоровый, так вообще берегись – у меня поджелудочная не в порядке, так пусть пила всего капсулу, стало тошнить спустя два часа после приема. потом еще вырвало, живот крутило, диарея была. А молочницу за один прием не убрал, а вторую капсулу пить не рискнула. За такую цену – уж нет, увольте.

  • Алиса says:

    Мне понравился, цена конечно кусается, зато действует быстро. Пила три дня, потому что кандидоз сильно запустила после антибиотиков. Помог с первого уже – и зуд пошел на убыль, и жжение стало проходить. Но силы не хватило у одной капсулы. Имейте в виду – кушать молочные продукты нельзя до и после приема препарата, всасывается плохо препарат. Я лично за три дня кроме сухости во рту ни одного побочного эффекта не заметила.  

  • Алена says:

    Дорогой, но хоть капсул 4 штуки, а не одна, как у Флюкостата — потому и купила, мол, экономия будет. Препарат неплохой, при не запущенных случаях вагинального кандидоза помогает — я пила всего одну капсулу, когда первые симптомы заметила, через сутки все прошло, а легче стало спустя шесть часов примерно. но если запустили, то придется пить всю упаковку, тогда уже начинает страшно тошнить, горечь во рту и изжога появляются.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.

девятнадцать − тринадцать =

×